CNSH. Khổng Tiết Mây Như - IVFMD
 
Tuổi làm cha mẹ ngày càng tăng liên tục trong 30 năm trở lại đây. Ở những nước phát triển, khoảng 5% trẻ sinh ra từ phụ nữ hơn 40 tuổi và 25% trong số đó là lứa đầu tiên. Mối tương quan lớn giữa tuổi mẹ cao và sự giảm khả năng sinh sản, tăng nguy cơ phôi bị lệch bội đã được chứng minh rõ ràng. Vì vậy nhiều quốc gia trên thế giới đã đưa ra giới hạn độ tuổi của người mẹ khi điều trị hỗ trợ sinh sản (assisted reproductive technologies – ART). Trái lại, quy định và hướng dẫn lại rộng hơn cho người cha. Tuổi trung bình của người đàn ông khi trở thành cha là 30 tuổi. Ở Mỹ, độ tuổi trung bình tăng từ 27,4 (1970) đến 30,9 (2017). Vài nghiên cứu cảnh báo rằng trẻ sinh ra từ người cha ≥40 tuổi có nguy cơ cao tử vong trong 5 năm đầu sau sinh vì dị tật bẩm sinh. Mặt khác, tuổi cha càng cao dường như khiến cho nhiễm sắc thể (NST) phôi có chiều dài telomere lớn hơn, giảm nguy cơ khởi phát các bệnh liên quan sự suy giảm tăng sinh tế bào ở trẻ.

Trên toàn thế giới, 7 triệu trẻ em được sinh ra từ ART kể từ năm 1978. Khoảng 20% các cặp vợ chồng tìm kiếm ART đã trên 40 tuổi. Ở nhiều quốc gia, các khuyến nghị tiếp cận ART chỉ nên cho nam giới dưới 60 tuổi. Hơn nữa, ngân hàng tinh trùng thường bị hạn chế sớm hơn rất nhiều (≤45 tuổi ở Pháp). Nhưng nghịch lý thay, đông lạnh tinh trùng để bảo tồn sinh sản rất hiếm khi bị giới hạn ở độ tuổi được pháp luật quy định. Vì vậy, bài tổng quan này nhằm mục đích đưa ra những lập luận khoa học cho cuộc tranh luận về việc biện minh hay không tiếp cận ART cho nam giới lớn tuổi.

Đánh giá này được tổng hợp từ 111 công bố bằng tiếng Pháp và tiếng Anh từ đầu tháng 1/1995 đến cuối tháng 12/2021 để xác định mối tương quan giữa tuổi người cha với khả năng sinh sản (thông số tinh trùng, tỉ lệ thai, sẩy thai, trẻ sinh sống) và với nguy cơ của trẻ (lệch bội, bệnh di truyền trội trên NST thường, rối loạn tâm thần và phát triển thần kinh).  

Thông số tinh trùng
28 nghiên cứu đã chứng minh mối tương quan đáng kể giữa tuổi và sự giảm mật độ - di động tinh trùng cũng như là tăng số tinh trùng chết. Thể tích tinh dịch bị giảm đáng kể từ 45 tuổi, ước tính là giảm 0,22ml mỗi 5 năm (P<0,001). Khả năng di động của tinh trùng giảm 0,6-0,5% mỗi năm từ sau 40 tuổi (P<0,001). Hơn nữa, DNA tinh trùng bị thay đổi do sự phân mảnh ngày càng tăng khi tuổi cha cao. Một số yếu tố như bệnh lý nam khoa liên quan đến tuổi tác hoặc tác dụng phụ của các phương pháp điều trị khác, nhiễm trùng tuyến sinh dục phụ tăng theo tuổi tác thông qua stress oxy hóa hoặc kháng tinh trùng tự miễn, các bệnh lý (tiểu đường, tim, béo phì, thiếu hụt Androgen liên quan đến tuổi tác, phơi nhiễm chất độc ngoại sinh như Biphenyl Polychlorin hóa), sự lão hóa của đường tiết niệu cùng với các yếu tố môi trường đều làm thay đổi thông số tinh trùng.

Tỉ lệ mang thai
Các kết quả cho đến nay vẫn còn nhiều mâu thuẫn, 13 trong 20 báo cáo cho rằng người cha >34 tuổi thì thời gian thụ thai lâu hơn và tỉ lệ thành công sau điều trị ART thấp hơn. Cụ thể là kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) cho tỉ lệ thai thấp hơn 2 lần ở người chồng >35 tuổi trong khi kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) lại cho tỉ lệ thai giảm đáng kể khi người chồng >50 tuổi. Trái lại, tuổi cha không có mối tương quan mang ý nghĩa thống kê với tỉ lệ thai làm tổ sau kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) trên bệnh nhân có số lượng tinh trùng ít (P=0,008), đặc biệt ở người cha >60 tuổi ngay cả khi sử dụng noãn hiến tặng (P<0,002) và cả ở người cha >45 tuổi (P<0,01).

Tỉ lệ sẩy thai và trẻ sinh sống
Kết quả từ 12 nghiên cứu đều không nhận thấy mối tương quan giữa tuổi cha với nguy cơ sẩy thai và trẻ sinh sống. Tuy nhiên, 4 báo cáo cho rằng tỉ lệ sẩy thai có vẻ tăng lên và tỉ lệ trẻ sinh sống dường như giảm đi khi người cha >50 tuổi. Bên cạnh đó, con của người cha >45 tuổi có nguy cơ sinh non cao hơn 14%.

Bất thường di truyền, NST và phát triển tâm thần của con cái
Tuổi mẹ cao có liên quan đến tăng lệch bội phôi vì bất thường trong giảm phân của noãn đã được chứng minh rõ ràng nhưng giảm phân bất thường trong quá trình sinh tinh so với tuổi cha vẫn còn nhiều tranh luận. Garcia Ferreyra (2015, 2018) đã phát hiện tỉ lệ lệch bội tăng đáng kể như Trisomy 13,18,21 trong tinh trùng và phôi của người trên 50 tuổi (P<0,05). Tuy nhiên, khuynh hướng tuổi mẹ lại chiếm ưu thế hơn và Trisomy 21 có nguồn gốc từ người cha chỉ khoảng 10%. Một nghiên cứu hồi cứu gần đây trên khoảng 3.000 phôi từ noãn hiến tặng của phụ nữ trẻ, không tìm thấy mối tương quan giữa tuổi người cha và tỉ lệ lệch bội. 

Chứng rối loạn xương di truyền (Achondroplasia) là hậu quả của đột biến FGFR3 và là nguyên nhân gây ra chứng thấp lùn (nanism), liên quan đến 1/25.000 trẻ sơ sinh trên thế giới. Trong đó, đàn ông từ 50-54 tuổi có nguy cơ sinh con mắc hội chứng này cao gấp 12 lần so với nam giới dưới 20 tuổi nhưng tỉ lệ đột biến FGFR3 quan sát thấy ở tinh trùng của họ chỉ cao hơn 2 lần. Vì vậy, sự gia tăng nhẹ đột biến FGFR3 không đủ để giải thích sự gia tăng theo cấp số nhân của bệnh lý này ở trẻ em có cha trên 50 tuổi. Tương tự, hội chứng xương cứng cục bộ và hẹp đường thở (Apert syndrome) đặc trưng bởi chứng dính khớp sọ do đột biến FGFR2, tỉ lệ mắc bệnh là 1/50.000 ca sinh trên thế giới, liên quan đến khiếm khuyết trí tuệ nghiêm trọng và dị tật tứ chi. Nguy cơ được ước tính cao hơn 9,5 lần đối với những người cha >50 tuổi so với người <29 tuổi. Tuy nhiên, quá trình sinh lý bệnh cơ bản vẫn chưa rõ ràng và giả thuyết chính là sự chọn lọc tinh trùng có thiên hướng “Selfish spermatogonial selection”.  

Mối tương quan giữa chứng tự kỷ của trẻ và tuổi người cha đã được mô tả trong nhiều nghiên cứu, nguy cơ này được ước tính cao hơn 5,75 lần ở nam giới >40 tuổi so với người <30 tuổi (P>0,001), tăng 21% cho mỗi 10 năm tuổi tăng của cha. Hơn nữa, hầu hết các báo cáo (11/13 bài) cũng nhấn mạnh mối liên hệ chặt chẽ giữa bệnh tâm thần phân liệt của trẻ và tuổi của cha, ước tính cao hơn 1,66 lần đối với người cha >50 tuổi so với người <25 tuổi. Một số giả thuyết được đề xuất như sau:
-Đột biến de novo tăng theo tuổi của người cha khi sự phân bào của tế bào sinh tinh tồn tại trong suốt cuộc đời người đàn ông.
-Thượng di truyền: mức độ methyl hóa DNA thấp đáng kể theo thời gian ở nguyên bào sinh tinh, một số gene hoạt động cho phép biểu hiện các gene bị ức chế. Sự thay đổi dấu ấn di truyền có thể truyền sang thế hệ tiếp theo.
-Sự di truyền cổ điển của khuynh hướng di truyền, tâm thần. Tính nhạy cảm của mặt này sẽ dẫn đến khó khăn về mặt xã hội – tình dục trong việc thiết lập hoàn cảnh gia đình ổn định dẫn đến làm cha muộn cũng như là xu hướng chọn bạn đời là có biểu hiện tâm thần tương tự.
-Môi trường sẵn có của đứa trẻ: tuổi người cha cho thấy sự khác biệt đáng kể về nguồn tài nguyên và đặc điểm môi trường, sẽ là yếu tố bảo vệ hoặc có hại cho sự phát triển của đứa trẻ (tình trạng kinh tế xã hội, nguy cơ tử vong của người cha trong giai đoạn trưởng thành của trẻ), các vấn đề trong điều trị ART, hoặc không có anh chị em.

Một số hội chứng liên quan đến phát triển tâm thần
Nguy cơ phát triển chứng rối loạn lưỡng cực (bipolar disorder – BD) ở trẻ có cha lớn tuổi được đánh giá trong 8 nghiên cứu với kết quả gây tranh cãi, chỉ có 2 báo cáo cho nguy cơ cao hơn 1,37 lần với trẻ mới sinh có cha >55 tuổi. Liên quan đến rối loạn ám ảnh cưỡng chế (obsessive-compulsive disorders – OCD) và rối loạn tăng động giảm chú ý (Attention Deficit Hyperactivity Disorder – ADHD) cho đến nay cũng chỉ có 1 nghiên cứu tìm thấy mối tương quan đơn điệu với tuổi người cha cao. Mặt khác, chứng động kinh ở con cái không liên quan đến tuổi người cha cao. Ngoài ra, một số kết luận không tìm thấy mối liên hệ giữa tuổi người cha cao và chỉ số IQ ngôn ngữ thấp hơn trong khi 1 nghiên cứu khác lại cho rằng tuổi người cha lớn hơn có thể bảo vệ sự phát triển nhận thức thần kinh của con cái. Như vậy, mối tương quan giữa tuổi cha với các rối loạn tâm thần và phát triển thần kinh như bệnh tự kỷ và tâm thần phân liệt đã được xác định rõ ràng mặc dù các cơ chế cơ bản chưa được hiểu sâu.

Nhìn chung, nếu lão hóa có liên quan đến việc giảm khả năng di động và số lượng tinh trùng thì khả năng sinh sản sẽ tồn tại cho đến sau này. Khả năng sinh sản tự nhiên bị giảm khi lớn tuổi cũng tương quan với các bệnh tiết niệu liên quan đến tuổi tác hoặc phương pháp điều trị. Các ví dụ cụ thể như là rối loạn cương dương nghiêm trọng liên quan đến 3% nam giới từ 50-54 tuổi và 26% người từ 70-78 tuổi. Khi được xác định là bất lực ở mức độ tối thiểu, trung bình và hoàn toàn thì rối loạn cương dương được ước tính là 52% đối với nam giới từ 40-69 tuổi. Rối loạn xuất tinh cũng ảnh hưởng đến ít nhất 35% đàn ông sau 70 tuổi. Mặc dù vậy, các yếu tố ảnh hưởng khác cũng cần được quan tâm đến như hút thuốc, béo phì, rối loạn nội tiết hoặc ô nhiễm không khí. Chẳng những vậy, nhiều nghiên cứu đã chứng minh tuổi tác có tác động hạn chế đến nguy cơ NST và di truyền tế bào vì >90% trường hợp lệch bội hợp tử có nguồn gốc từ tế bào noãn. Một số báo cáo tìm thấy mối tương quan giữa tuổi cha và các bệnh ung thư khác như ung thư não (tăng 25% ở trẻ có cha >35 tuổi), đa u nguyên bào võng mạc (tăng x3 lần ở trẻ có cha >45 tuổi) và bệnh bạch cầu lympho (tăng 50% ở trẻ có cha >35 tuổi). Cơ chế sơ khởi là là sự tích tụ các đột biến ở tế bào gốc tinh trùng. Tuy nhiên, số khác lại thấy nguy cơ u tế bào mầm của tinh hoàn (seminoma) giảm khi tuổi cha cao. Ngược lại với những tác động tiêu cực của tuổi cha đối với sức khỏe con cái thì nhiều kết quả khác lại cho thấy sự cải thiện tuổi thọ do chiều dài telomere trong tinh trùng của đàn ông lớn tuổi tăng lên, từ đó tăng chiều dài telomere ở phôi cũng như trẻ sơ sinh, thông số này mang lại lợi ích thực sự trong việc bảo vệ chống lại một số bệnh như béo phì.

Một số giải pháp ngăn ngừa hoặc giảm thiểu các tác động của người cha lớn tuổi trong điều trị ART như sau:
-Các quốc gia giới hạn tuổi cho người hiến tặng tinh trùng: Vương quốc Anh (41 tuổi), Mỹ (40 tuổi), Úc-Pháp (45 tuổi) và Hiệp hội sinh sản-phôi học Châu Âu (50 tuổi). Sự không đồng thuận này cho thấy khả năng sinh sản nam giới thực sự giảm đi khi ở tuổi 45.
-Đông lạnh tinh trùng cho đàn ông >35 tuổi để bảo tồn sinh sản nhưng đông lạnh lại ảnh hưởng xấu đến khả năng di động và tính toàn vẹn DNA của tinh trùng.
-Xét nghiệm di truyền tiền làm tổ có thể tăng đến 18% tỉ lệ làm tổ của phôi phát triển từ ICSI.
-Tư vấn các nguy cơ tiềm ẩn của người cha lớn tuổi đến con cái cho dù xác suất thấp.
-Khảo sát quốc gia cho thấy 85,2% các trung tâm ART ở Pháp đã dự đoán giới hạn tuổi sinh sản ở người nam là 60 tuổi, 80,3% cho rằng ART không nên được bảo lãnh bởi an sinh xã hội sau tuổi này.

Tóm lại, sự thành công của ART chịu ảnh hưởng bởi tuổi mẹ nhiều hơn là tuổi cha. Tuổi cha càng cao có liên quan đến khả năng sinh sản của tinh trùng giảm, giảm lượng tinh dịch và di động của tinh trùng nhưng lại không tương quan với tỉ lệ sẩy thai tự phát. Bên cạnh đó, xác suất mắc một số bệnh di truyền trội trên NST thường và một số rối loạn phát triển thần kinh cao hơn ở con của người cha lớn tuổi ngay cả khi các cơ chế sinh lý bệnh cơ bản không được xác định và có nhiều yếu tố gây nhiễu. Do đó, các thông số khoa học cần được giải thích cho các bậc cha mẹ lớn tuổi đang điều trị ART và đối với các quốc gia thảo luận về giới hạn độ tuổi của người cha được tiếp cận ART, đồng thời xem xét các lập luận xã hội và đạo đức ngoài phạm vi đánh giá này.   

Nguồn: Gourinat A, Mazeaud C, Hubert J, Eschwege P và Koscinski I. Impact of paternal age on assisted reproductive technology outcomes and offspring health: a systematic review. Andrology. Jan 2023.

Từ khóa: cha lớn tuổi, hỗ trợ sinh sản (ART), sinh sản, hiến tặng tinh trùng, bệnh tiết niệu